Kamado Tanjirō là một cậu bé tốt bụng, thông minh sống cùng gia đình mình trên núi. Cậu trở thành trụ cột gia đình sau khi cha cậu qua đời, thường phải đi một quãng đường xa đến ngôi làng gần nhất để bán than củi. Mọi chuyện hoàn toàn thay đổi khi một ngày cậu trở về nhà và phát hiện ra cả gia đình mình đã bị một con quỷ tàn sát, chỉ còn em gái cậu, Nezuko là sống sót, tuy nhiên cô đã biến thành quỷ. Dẫu vậy, Nezuko vẫn cho thấy những dấu hiệu của cảm xúc và suy nghĩ con người. Sau cuộc chạm trán với Tanjirō, Tomioka Giyū – một thợ săn quỷ, đã gửi gắm cậu đến người thầy nay đã về ở ẩn của mình, Urokodaki Sakonji, để huấn luyện cậu trở thành một kiếm sĩ diệt quỷ, từ đây bắt đầu cuộc hành trình của Tanjirō đưa em gái cậu trở lại thành người và trả thù cho gia đình mình.
Sau hai năm khổ luyện, Tanjirō cuối cùng cũng có thể tham gia kỳ sát hạch cuối cùng và là một trong số ít người sống sót vượt qua, chính thức trở thành thành viên của Quân Đoàn Diệt Quỷ. Cậu bắt đầu công việc săn lùng và tiêu diệt quỷ cùng Nezuko, vốn đã được Urokodaki thôi miên để không gây hại cho con người và đôi khi có thể hỗ trợ cho anh trai mình trong những trận chiến. Khi đến Asakusa để làm nhiệm vụ, Tanjirō chạm trán Kibutsuji Muzan, tổ tiên của loài quỷ và là kẻ đã sát hại gia đình cậu. Cậu cũng gặp Tamayo, một con quỷ không bị Muzan kiểm soát. Tamayo liên minh với Tanjirō và tiến hành nghiên cứu cách chữa trị cho Nezuko, điều này yêu cầu Tanjirō phải cung cấp cho Tamayo máu của Thập Nhị Quỷ Nguyệt, những con quỷ mạnh nhất dưới trướng Muzan.
Trên đường tiếp tục làm nhiệm vụ, Tanjirō lập nhóm với Agatsuma Zenitsu và Hashibira Inosuke, cũng là những người sống sót sau kỳ sát hạch. Cả nhóm đối đầu với một thành viên của Thập Nhị Quỷ Nguyệt nhưng bị đánh bại và cuối cùng được các thành viên Sát Quỷ Đội giải cứu rồi đưa về trụ sở. Tại đây, anh em nhà Kamado tham gia vào cuộc họp giữa Ubuyashiki Kagaya, thủ lĩnh Sát Quỷ Đội, và các Trụ cột, những kiếm sĩ ưu tú nhất đoàn diệt quỷ. Đa số họ không tin rằng nên để cho Nezuko được sống, tuy nhiên Ubuyashiki vẫn thuyết phục được họ chấp nhận cô. Cùng với các Trụ cột và thành viên Sát Quỷ Đội, Tanjirō tham gia vào nhiều trận chiến cam go chống lại Thập Nhị Quỷ Nguyệt. Trong một cuộc chiến, Nezuko được khám phá ra là không bị tổn thương dưới ánh sáng mặt trời, điều khiến cô trở thành mục tiêu chính của Muzan, con quỷ từ lâu đã luôn muốn di chuyển được dưới ánh mặt trời và trở thành sinh vật tối thượng.
Ubuyashiki đoán định được trước ý đồ của Muzan và ra lệnh cho toàn đoàn diệt quỷ tham gia vào một cuộc huấn luyện nghiêm ngặt để chuẩn bị cho trận chiến sắp tới. Với các mẫu máu thu được từ Thập Nhị Nguyệt Quỷ, Tamayo điều chế ra một loại huyết thanh để chữa bệnh cho Nezuko, trong khi cô bé được giữ xa khỏi trận chiến để hồi phục. Muzan xuất hiện tại nhà Ubuyashiki, toan giết vị Chúa công của đoàn diệt quỷ thì bị một đòn tấn công mang tính tự sát của nhà Ubuyashiki làm cho chao đảo. Các Trụ cột và Tanjirō phục kích Muzan nhưng bị hắn nhốt vào Pháo Đài Vô Cực, một mê cung vô tận và là hang ổ của Thập Nhị Nguyệt Quỷ. Tamayo khống chế Muzan bằng một loại thuốc độc do cô điều chế. Để tiếp cận hắn, Sát Quỷ Đội phải đánh bại các con quỷ còn lại và chịu nhiều tổn thất nặng nề. Muzan giết Tamayo bằng cách hấp thụ cô nhưng bị ép phải trồi lên mặt đất. Một trận chiến tiêu hao sinh lực địch giữa những thành viên Sát Quỷ Đội còn sống và Muzan diễn ra cho đến khi mặt trời lên và giết chết hắn. Nhờ chất độc của Tamayo mà Sát Quỷ Đội đã giành chiến thắng dù nhiều người phải hy sinh, trong đó có hầu hết các Trụ cột, còn Tanjirō thì bị thương rất nặng. Muzan trao sức mạnh cuối cùng của mình cho Tanjirō, biến cậu thành một con quỷ có thể kháng được cả ánh mặt trời hòng giữ cho giống loài quỷ tiếp tục tồn tại. Tanjirō điên cuồng tấn công các thành viên còn lại của Sát Quỷ Đội, nhưng nhờ nỗ lực của những người anh em chí cốt và Nezuko, cậu đã trở lại thành người giống như em gái mình.
Sau trận chiến, Sát Quỷ Đội tan rã vì cái chết của Muzan đồng nghĩa với việc giống loài quỷ đã bị tận diệt. Tanjirō và Nezuko trở về ngôi nhà yêu dấu của mình cùng với Zenitsu và Inosuke.
Trong phần vĩ thanh thời hiện đại, các thành viên Quân Đoàn Diệt Quỷ hoặc có hậu duệ hoặc được đầu thai; họ tận hưởng một cuộc sống thanh bình không có bóng dáng quỷ dữ.
